La regione fu abitata in antichità dai Sanniti, tra i quali i Pentri e i Frentani; dopo una lunga guerra fu conquistata dai Romani al principio del III secolo a.C.
Nel Medioevo la regione appartenne al Ducato Longobardo di Benevento, dove sono ancora visibili i resti del castello.
Dopo i Normanni, il Molise seguì le sorti del regno di Sicilia, di Napoli e delle Due Sicilie fino alla caduta del Borboni ed alla formazione del Regno d’Italia.
Allora il Molise fu unito agli Abruzzi, ma n’è stato staccato nel 1963.
La città di Campobasso, fu fondata dai Longobardi sul pendio del colle, dominato dal castello Monforte, in seguito si sviluppò sul piano sottostante.